Seit einem Jahr versucht Peter Parker als maskierter Spider-Man, New York vor fiesen Schurken zu beschützen. Nicht immer findet der Highschool-Schüler die Balance zwischen einem Dasein als Superheld und dem normalen Leben eines Teenagers. Wenn sich der eher ungeschickte Weltenretter nicht durch die Wolkenkratzerschluchten Manhattans schwingt, erledigt er seine Hausaufgaben oder verbringt Zeit mit seinen besten Freunden Mary-Jane und Harry. Ein Angebot Nick Furys ändert alles: Der Direktor der Geheimdienstorganisation S.H.I.E.L.D. rät Peter, an einem Ausbildungsprogramm für junge Superhelden teilzunehmen. Dort soll der Fassadenkletterer seine Fähigkeiten verbessern – und dadurch zum ultimativen Superhelden avancieren. Peter, der eigentlich ein Einzelkämpfer ist, nimmt Furys Angebot schließlich an. So verwandelt sich seine Highschool unter dem wachsamen Auge Furys und des neuen Schuldirektors Agent Coulson in eine geheime Basisstation für Superhelden. Auf seinen Missionen für S.H.I.E.L.D. trifft Spider-Man auf bekannte Figuren des Marvel-Universums wie Nova, White Tiger, Power Man und Iron Fist, begegnet neuen Bösewichten und muss sich seinem bisher größten Widersacher stellen.